摘要：衣原體是性傳播細(xì)菌感染的主要原因，它通過(guò)隱形裝置在人體細(xì)胞內(nèi)逃避檢測(cè)和消除。但研究人員已經(jīng)抓住了這種隱形斗篷的下擺，現(xiàn)在他們希望能把它拆開(kāi)。免疫系統(tǒng)和病原體之間的進(jìn)化軍備競(jìng)賽已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)百萬(wàn)年，其中的各個(gè)部分都非常精細(xì)地調(diào)整著。
為了進(jìn)入細(xì)胞并和平繁殖，許多致病菌，包括衣原體，將自己隱藏在細(xì)胞膜的一塊中，形成細(xì)胞內(nèi)自由漂浮的氣泡，稱為液泡，或衣原體的包涵體。衣原體的斗篷似乎特別有效地避開(kāi)了細(xì)胞的內(nèi)置免疫系統(tǒng)，使感染持續(xù)數(shù)月。
由研究生Stephen Walsh和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)副教授J?rn Coers博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)杜克大學(xué)團(tuán)隊(duì)，想知道這種隱形是如何工作的。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)原體通過(guò)隱形裝置在人體細(xì)胞內(nèi)逃避檢測(cè)和消除（圖源：[1]）
“我們知道有殺死衣原體的潛力，但當(dāng)我們用適合人類的沙眼衣原體做實(shí)驗(yàn)時(shí)，它非常適合在人類細(xì)胞培養(yǎng)中生長(zhǎng)，”Coers說(shuō)。即使在科學(xué)家們使用免疫刺激物來(lái)提醒細(xì)胞的防御系統(tǒng)衣原體的存在后，也沒(méi)有發(fā)生任何變化。“我們說(shuō)，這是病原體。我們的防御系統(tǒng)應(yīng)該能看到它。為什么它看不見(jiàn)呢?”
他們?cè)谌祟惣?xì)胞中使用一種適合老鼠的衣原體細(xì)菌，再次進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，觀察細(xì)胞的免疫系統(tǒng)對(duì)非人類病原體的反應(yīng)。
“人類不會(huì)感染鼠衣原體，因?yàn)樗c老鼠一起進(jìn)化，而人類衣原體與人類一起進(jìn)化，”Coers說(shuō)。“所以病原體經(jīng)歷了一種真正精細(xì)的適應(yīng)。”鼠版本的細(xì)菌包涵體很容易被識(shí)別和標(biāo)記，能在人類細(xì)胞中破壞。
Coers說(shuō):“衣原體是如此善于逃避人類的反應(yīng)。它仍然會(huì)導(dǎo)致炎癥性疾病，但這是一種非常緩慢的疾病。”
免疫系統(tǒng)和病原體之間的進(jìn)化軍備競(jìng)賽已經(jīng)持續(xù)了數(shù)百萬(wàn)年。“老鼠和人類適應(yīng)的衣原體有一個(gè)共同的祖先，”Coers說(shuō)。“然而，這種共同的祖先可能可以追溯到人類和嚙齒動(dòng)物基本分離的時(shí)候。對(duì)于細(xì)菌來(lái)說(shuō)，這需要很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)調(diào)整它們與宿主物種的相互作用。”
與杜克米高梅大學(xué)的同事Raphael Valdivia和Robert Bastidas合作，研究人員對(duì)衣原體進(jìn)行了大規(guī)模的基因篩選，發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，GarD(伽馬抵抗決定因子)，它似乎阻止了宿主細(xì)胞標(biāo)記衣原體包體并被免疫系統(tǒng)破壞的能力。
突變的GarD基因使細(xì)菌變得脆弱。“GarD是隱形因素，”Coers說(shuō)。具體來(lái)說(shuō)，GarD干擾了一種名為RNF213或神秘蛋白的巨大信號(hào)蛋白的能力，該蛋白能夠感知包體外殼外的細(xì)菌分子小片段。“RNF213基本上是免疫系統(tǒng)的眼睛，”Coers說(shuō)。用這種方式使神秘者失明，免疫衰弱和破壞的信號(hào)永遠(yuǎn)不會(huì)開(kāi)始。
細(xì)胞內(nèi)部充滿了這些由膜覆蓋的液泡組成的小氣泡;大多數(shù)是朋友，但有些是敵人，比如衣原體包涵體。
圖2 作為順式作用的隱身因子，GarD阻止RNF213靶向內(nèi)含物（圖源：[1]）
Coers說(shuō):“細(xì)胞內(nèi)有很多不同類型的膜和液泡。免疫系統(tǒng)是如何找到含有病原體的稀有液泡的?”至于衣原體，我們還沒(méi)有答案。但無(wú)論它是什么，我們相信這種酶(神秘蛋白)正在看到它。”
不幸的是，這是目前這個(gè)故事的全部進(jìn)展，Coers說(shuō)。這是對(duì)一種有害感染的偉大新見(jiàn)解，但距離治療還有幾步。研究人員仍然需要弄清楚神秘蛋白是如何首先看到這些細(xì)菌分子的，以及GarD是如何使神秘蛋白失明的。
Coers說(shuō):“如果你能找到一種滅活GarD的機(jī)制，那么你就可以將人類衣原體轉(zhuǎn)化為小鼠衣原體。這將使我們能夠利用自身免疫系統(tǒng)的力量來(lái)清除感染。”
每年有20萬(wàn)美國(guó)人新發(fā)衣原體感染，通常數(shù)月甚至數(shù)年無(wú)癥狀，但可通過(guò)性接觸傳播。隨著時(shí)間的推移，未經(jīng)治療的感染可能導(dǎo)致盆腔炎、異位妊娠和女性不孕。美國(guó)疾病控制中心建議年輕女性每年進(jìn)行衣原體檢測(cè)。
參考資料：
[1] Stephen C. Walsh, Jeffrey R. Reitano, Mary S. Dickinson, Miriam Kutsch, Dulcemaria Hernandez, Alyson B. Barnes, Benjamin H. Schott, Liuyang Wang, Dennis C. Ko, So Young Kim, Raphael H. Valdivia, Robert J. Bastidas, J?rn Coers. The bacterial effector GarD shields Chlamydia trachomatis inclusions from RNF213-mediated ubiquitylation and destruction. Cell Host & Microbe, 2022
摘要：衣原體是性傳播細(xì)菌感染的主要原因，它通過(guò)隱形裝置在人體細(xì)胞內(nèi)逃避檢測(cè)和消除。但研究人員已經(jīng)抓住了這種隱形斗篷的下擺，現(xiàn)在他們希望能把它拆開(kāi)。免疫系統(tǒng)和病原體之間的進(jìn)化軍備競(jìng)賽已經(jīng)進(jìn)行了數(shù)百萬(wàn)年，其中的各個(gè)部分都非常精細(xì)地調(diào)整著。
為了進(jìn)入細(xì)胞并和平繁殖，許多致病菌，包括衣原體，將自己隱藏在細(xì)胞膜的一塊中，形成細(xì)胞內(nèi)自由漂浮的氣泡，稱為液泡，或衣原體的包涵體。衣原體的斗篷似乎特別有效地避開(kāi)了細(xì)胞的內(nèi)置免疫系統(tǒng)，使感染持續(xù)數(shù)月。
由研究生Stephen Walsh和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子遺傳學(xué)和微生物學(xué)副教授J?rn Coers博士領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)杜克大學(xué)團(tuán)隊(duì)，想知道這種隱形是如何工作的。
圖1 研究發(fā)現(xiàn)原體通過(guò)隱形裝置在人體細(xì)胞內(nèi)逃避檢測(cè)和消除（圖源：[1]）
“我們知道有殺死衣原體的潛力，但當(dāng)我們用適合人類的沙眼衣原體做實(shí)驗(yàn)時(shí)，它非常適合在人類細(xì)胞培養(yǎng)中生長(zhǎng)，”Coers說(shuō)。即使在科學(xué)家們使用免疫刺激物來(lái)提醒細(xì)胞的防御系統(tǒng)衣原體的存在后，也沒(méi)有發(fā)生任何變化。“我們說(shuō)，這是病原體。我們的防御系統(tǒng)應(yīng)該能看到它。為什么它看不見(jiàn)呢?”
他們?cè)谌祟惣?xì)胞中使用一種適合老鼠的衣原體細(xì)菌，再次進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，觀察細(xì)胞的免疫系統(tǒng)對(duì)非人類病原體的反應(yīng)。
“人類不會(huì)感染鼠衣原體，因?yàn)樗c老鼠一起進(jìn)化，而人類衣原體與人類一起進(jìn)化，”Coers說(shuō)。“所以病原體經(jīng)歷了一種真正精細(xì)的適應(yīng)。”鼠版本的細(xì)菌包涵體很容易被識(shí)別和標(biāo)記，能在人類細(xì)胞中破壞。
Coers說(shuō):“衣原體是如此善于逃避人類的反應(yīng)。它仍然會(huì)導(dǎo)致炎癥性疾病，但這是一種非常緩慢的疾病。”
免疫系統(tǒng)和病原體之間的進(jìn)化軍備競(jìng)賽已經(jīng)持續(xù)了數(shù)百萬(wàn)年。“老鼠和人類適應(yīng)的衣原體有一個(gè)共同的祖先，”Coers說(shuō)。“然而，這種共同的祖先可能可以追溯到人類和嚙齒動(dòng)物基本分離的時(shí)候。對(duì)于細(xì)菌來(lái)說(shuō)，這需要很長(zhǎng)時(shí)間來(lái)調(diào)整它們與宿主物種的相互作用。”
與杜克米高梅大學(xué)的同事Raphael Valdivia和Robert Bastidas合作，研究人員對(duì)衣原體進(jìn)行了大規(guī)模的基因篩選，發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，GarD(伽馬抵抗決定因子)，它似乎阻止了宿主細(xì)胞標(biāo)記衣原體包體并被免疫系統(tǒng)破壞的能力。
突變的GarD基因使細(xì)菌變得脆弱。“GarD是隱形因素，”Coers說(shuō)。具體來(lái)說(shuō)，GarD干擾了一種名為RNF213或神秘蛋白的巨大信號(hào)蛋白的能力，該蛋白能夠感知包體外殼外的細(xì)菌分子小片段。“RNF213基本上是免疫系統(tǒng)的眼睛，”Coers說(shuō)。用這種方式使神秘者失明，免疫衰弱和破壞的信號(hào)永遠(yuǎn)不會(huì)開(kāi)始。
細(xì)胞內(nèi)部充滿了這些由膜覆蓋的液泡組成的小氣泡;大多數(shù)是朋友，但有些是敵人，比如衣原體包涵體。
圖2 作為順式作用的隱身因子，GarD阻止RNF213靶向內(nèi)含物（圖源：[1]）
Coers說(shuō):“細(xì)胞內(nèi)有很多不同類型的膜和液泡。免疫系統(tǒng)是如何找到含有病原體的稀有液泡的?”至于衣原體，我們還沒(méi)有答案。但無(wú)論它是什么，我們相信這種酶(神秘蛋白)正在看到它。”
不幸的是，這是目前這個(gè)故事的全部進(jìn)展，Coers說(shuō)。這是對(duì)一種有害感染的偉大新見(jiàn)解，但距離治療還有幾步。研究人員仍然需要弄清楚神秘蛋白是如何首先看到這些細(xì)菌分子的，以及GarD是如何使神秘蛋白失明的。
Coers說(shuō):“如果你能找到一種滅活GarD的機(jī)制，那么你就可以將人類衣原體轉(zhuǎn)化為小鼠衣原體。這將使我們能夠利用自身免疫系統(tǒng)的力量來(lái)清除感染。”
每年有20萬(wàn)美國(guó)人新發(fā)衣原體感染，通常數(shù)月甚至數(shù)年無(wú)癥狀，但可通過(guò)性接觸傳播。隨著時(shí)間的推移，未經(jīng)治療的感染可能導(dǎo)致盆腔炎、異位妊娠和女性不孕。美國(guó)疾病控制中心建議年輕女性每年進(jìn)行衣原體檢測(cè)。
參考資料：
[1] Stephen C. Walsh, Jeffrey R. Reitano, Mary S. Dickinson, Miriam Kutsch, Dulcemaria Hernandez, Alyson B. Barnes, Benjamin H. Schott, Liuyang Wang, Dennis C. Ko, So Young Kim, Raphael H. Valdivia, Robert J. Bastidas, J?rn Coers. The bacterial effector GarD shields Chlamydia trachomatis inclusions from RNF213-mediated ubiquitylation and destruction. Cell Host & Microbe, 2022
