摘要：匹茲堡大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種通用受體系統(tǒng)，允許T細(xì)胞識(shí)別任何細(xì)胞表面目標(biāo)。
匹茲堡大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種通用受體系統(tǒng)，允許T細(xì)胞識(shí)別任何細(xì)胞表面目標(biāo)，使高度定制的CAR - T細(xì)胞和其他免疫療法能夠治療癌癥和其他疾病。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)擴(kuò)展到實(shí)體腫瘤，并使更多的患者獲得CAR - T細(xì)胞療法在某些血癌中產(chǎn)生的改變游戲規(guī)則的結(jié)果。
5月9日發(fā)表在《Nature Communications 》雜志上的一項(xiàng)研究描述了這種新方法，它涉及到對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程化，使其受體帶有通用的“SNAPtag”，可以與針對(duì)不同蛋白質(zhì)的抗體融合。通過調(diào)整這些抗體的類型或劑量，可以為最佳的免疫反應(yīng)量身定制治療方法。
圖1 對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程化，使其受體帶有通用的“SNAPtag”
研究人員表明，他們的SNAP方法在兩個(gè)重要的受體中起作用:CAR受體，一種協(xié)調(diào)一系列免疫反應(yīng)的合成T細(xì)胞受體，以及SynNotch，一種可以被編程激活幾乎任何基因的合成受體。隨著SNAP的加入，定制療法的可能性幾乎變得無窮無盡。
“我們首次展示了我們可以制造一種通用的SynNotch受體。這個(gè)SNAP-SynNotch系統(tǒng)是超級(jí)可編程的，因?yàn)槟憧梢酝瑫r(shí)擁有設(shè)計(jì)輸入和設(shè)計(jì)基因輸出，”通訊作者Jason Lohmueller博士說。“我們的希望是，我們可以利用這種方法制造細(xì)胞療法，并為癌癥、自身免疫性疾病、器官移植耐受等提供基因。”
CAR - T細(xì)胞免疫療法包括改造患者自身的細(xì)胞，使T細(xì)胞受體在將癌細(xì)胞注入患者體內(nèi)之前識(shí)別癌細(xì)胞上的特定蛋白質(zhì)。
“CAR - T療法的一個(gè)大問題是你只針對(duì)一種蛋白質(zhì)，”Lohmueller解釋說。“如果腫瘤發(fā)展到失去這種蛋白質(zhì)或下調(diào)它，你就需要第二次重新設(shè)計(jì)T細(xì)胞，這是一個(gè)高度復(fù)雜和昂貴的過程。”
為了克服這個(gè)問題，Lohmueller、第一作者Elisa Ruffo博士、Alexander Deiters博士和他們的同事通過在CAR受體中添加SNAPtag酶，開發(fā)了通用的SNAP-CAR T細(xì)胞。這些細(xì)胞與癌癥靶向抗體一起使用，這些抗體被標(biāo)記為一種叫做苯鳥嘌呤的分子。
通過一種生物正交化學(xué)——一種在生命系統(tǒng)中發(fā)生的不干擾自然過程的反應(yīng)——SNAPtag與苯鳥嘌呤反應(yīng)，將抗體融合到受體上。同時(shí)或依次添加不同的抗體，使受體能夠識(shí)別不同的腫瘤特征。
圖2 通用適配器SNAP-CAR和SNAP-synNotch受體功能
“我們方法的獨(dú)特之處在于T細(xì)胞如何與抗體相互作用。它不僅僅是結(jié)合，而且是通過共價(jià)附著——最強(qiáng)的化學(xué)鍵形式——融合，”Lohmueller解釋說。“這種生物正交方法已被證明可用于動(dòng)物成像目的，但我們是首批將其用于治療的人之一，所以我們真的在推動(dòng)共價(jià)技術(shù)的界限。”
Lohmueller說，這種緊密結(jié)合的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以用較低劑量的抗體激活受體。研究生Adam Butchy和Natasa Miskov-Zivanov博士利用數(shù)學(xué)模型表明，也有可能從抗體和腫瘤細(xì)胞之間較弱的相互作用中獲得活性，從而為可靶向的癌癥蛋白類型提供更大的靈活性。
共價(jià)鍵也是創(chuàng)造SNAP-SynNotch細(xì)胞的秘密成分。當(dāng)SynNotch受體被激活時(shí)，機(jī)械拉力拉伸受體以暴露部分蛋白質(zhì)，然后將其切割以釋放轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核，開啟選定基因的表達(dá)。
“我們發(fā)現(xiàn)我們需要共價(jià)鍵的強(qiáng)度來承受這種拉力，”Lohmueller解釋說。“如果我們只是在受體和抗體之間結(jié)合，受體就會(huì)分離，我們就不會(huì)得到信號(hào)。”
研究人員表明，他們的通用SNAP-CAR和SNAP-SynNotch受體可以通過添加相應(yīng)的抗體來激活不同的靶標(biāo)。SNAP-CAR T細(xì)胞還能夠同時(shí)靶向不同類型細(xì)胞上的多種蛋白質(zhì)，這表明它們可以幫助避免由于腫瘤靶點(diǎn)的變化或這些靶點(diǎn)的喪失而導(dǎo)致的癌癥復(fù)發(fā)。
在小鼠癌癥模型中，SNAP-CAR T細(xì)胞治療縮小了腫瘤并大大延長了生存期，這是一個(gè)重要的概念驗(yàn)證，為與Coeptis Therapeutics合作在臨床試驗(yàn)中測試這種方法奠定了基礎(chǔ)，Coeptis Therapeutics從匹茲堡獲得了SNAP-CAR技術(shù)的許可。
參考資料：
[1] Post-translational covalent assembly of CAR and synNotch receptors for programmable antigen targeting
摘要：匹茲堡大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種通用受體系統(tǒng)，允許T細(xì)胞識(shí)別任何細(xì)胞表面目標(biāo)。
匹茲堡大學(xué)的研究人員已經(jīng)開發(fā)出一種通用受體系統(tǒng)，允許T細(xì)胞識(shí)別任何細(xì)胞表面目標(biāo)，使高度定制的CAR - T細(xì)胞和其他免疫療法能夠治療癌癥和其他疾病。這一發(fā)現(xiàn)可能會(huì)擴(kuò)展到實(shí)體腫瘤，并使更多的患者獲得CAR - T細(xì)胞療法在某些血癌中產(chǎn)生的改變游戲規(guī)則的結(jié)果。
5月9日發(fā)表在《Nature Communications 》雜志上的一項(xiàng)研究描述了這種新方法，它涉及到對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程化，使其受體帶有通用的“SNAPtag”，可以與針對(duì)不同蛋白質(zhì)的抗體融合。通過調(diào)整這些抗體的類型或劑量，可以為最佳的免疫反應(yīng)量身定制治療方法。
圖1 對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行工程化，使其受體帶有通用的“SNAPtag”
研究人員表明，他們的SNAP方法在兩個(gè)重要的受體中起作用:CAR受體，一種協(xié)調(diào)一系列免疫反應(yīng)的合成T細(xì)胞受體，以及SynNotch，一種可以被編程激活幾乎任何基因的合成受體。隨著SNAP的加入，定制療法的可能性幾乎變得無窮無盡。
“我們首次展示了我們可以制造一種通用的SynNotch受體。這個(gè)SNAP-SynNotch系統(tǒng)是超級(jí)可編程的，因?yàn)槟憧梢酝瑫r(shí)擁有設(shè)計(jì)輸入和設(shè)計(jì)基因輸出，”通訊作者Jason Lohmueller博士說。“我們的希望是，我們可以利用這種方法制造細(xì)胞療法，并為癌癥、自身免疫性疾病、器官移植耐受等提供基因。”
CAR - T細(xì)胞免疫療法包括改造患者自身的細(xì)胞，使T細(xì)胞受體在將癌細(xì)胞注入患者體內(nèi)之前識(shí)別癌細(xì)胞上的特定蛋白質(zhì)。
“CAR - T療法的一個(gè)大問題是你只針對(duì)一種蛋白質(zhì)，”Lohmueller解釋說。“如果腫瘤發(fā)展到失去這種蛋白質(zhì)或下調(diào)它，你就需要第二次重新設(shè)計(jì)T細(xì)胞，這是一個(gè)高度復(fù)雜和昂貴的過程。”
為了克服這個(gè)問題，Lohmueller、第一作者Elisa Ruffo博士、Alexander Deiters博士和他們的同事通過在CAR受體中添加SNAPtag酶，開發(fā)了通用的SNAP-CAR T細(xì)胞。這些細(xì)胞與癌癥靶向抗體一起使用，這些抗體被標(biāo)記為一種叫做苯鳥嘌呤的分子。
通過一種生物正交化學(xué)——一種在生命系統(tǒng)中發(fā)生的不干擾自然過程的反應(yīng)——SNAPtag與苯鳥嘌呤反應(yīng)，將抗體融合到受體上。同時(shí)或依次添加不同的抗體，使受體能夠識(shí)別不同的腫瘤特征。
圖2 通用適配器SNAP-CAR和SNAP-synNotch受體功能
“我們方法的獨(dú)特之處在于T細(xì)胞如何與抗體相互作用。它不僅僅是結(jié)合，而且是通過共價(jià)附著——最強(qiáng)的化學(xué)鍵形式——融合，”Lohmueller解釋說。“這種生物正交方法已被證明可用于動(dòng)物成像目的，但我們是首批將其用于治療的人之一，所以我們真的在推動(dòng)共價(jià)技術(shù)的界限。”
Lohmueller說，這種緊密結(jié)合的一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是可以用較低劑量的抗體激活受體。研究生Adam Butchy和Natasa Miskov-Zivanov博士利用數(shù)學(xué)模型表明，也有可能從抗體和腫瘤細(xì)胞之間較弱的相互作用中獲得活性，從而為可靶向的癌癥蛋白類型提供更大的靈活性。
共價(jià)鍵也是創(chuàng)造SNAP-SynNotch細(xì)胞的秘密成分。當(dāng)SynNotch受體被激活時(shí)，機(jī)械拉力拉伸受體以暴露部分蛋白質(zhì)，然后將其切割以釋放轉(zhuǎn)錄因子，該轉(zhuǎn)錄因子進(jìn)入細(xì)胞核，開啟選定基因的表達(dá)。
“我們發(fā)現(xiàn)我們需要共價(jià)鍵的強(qiáng)度來承受這種拉力，”Lohmueller解釋說。“如果我們只是在受體和抗體之間結(jié)合，受體就會(huì)分離，我們就不會(huì)得到信號(hào)。”
研究人員表明，他們的通用SNAP-CAR和SNAP-SynNotch受體可以通過添加相應(yīng)的抗體來激活不同的靶標(biāo)。SNAP-CAR T細(xì)胞還能夠同時(shí)靶向不同類型細(xì)胞上的多種蛋白質(zhì)，這表明它們可以幫助避免由于腫瘤靶點(diǎn)的變化或這些靶點(diǎn)的喪失而導(dǎo)致的癌癥復(fù)發(fā)。
在小鼠癌癥模型中，SNAP-CAR T細(xì)胞治療縮小了腫瘤并大大延長了生存期，這是一個(gè)重要的概念驗(yàn)證，為與Coeptis Therapeutics合作在臨床試驗(yàn)中測試這種方法奠定了基礎(chǔ)，Coeptis Therapeutics從匹茲堡獲得了SNAP-CAR技術(shù)的許可。
參考資料：
[1] Post-translational covalent assembly of CAR and synNotch receptors for programmable antigen targeting
